游戏中玩家可以使用两队组合，每队组合可以搭配四个英雄。游戏中分为近战和远程职业，而近战职业优先吸收伤害，所以玩家必须要选择一些不错的前排吸收伤害。磨关时推荐玩家尽量使用高星级的前排，再带上支援系职业，这样可以打通很多其他组合难以打通的关卡。

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同时游戏中还具有若干种组合加成，这些加成可以提高玩家的攻击力、防御力，缩减技能冷却时间。这些组合比较强力，提高攻击力的组合用于重复通关刷银币，提高防御力的组合用于磨关，获取更好的奖励

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幻影:卢克西的黑暗鬼神属性2将在玩家佩戴时激活[看不见：卢克西被侵蚀的疯狂]。效果为所有职业50级所有技能攻击+17%。所有职业85级所有技能攻击+17%

绝望之塔极致冒险上线之后，很多玩家纷纷进行了尝试，之后纷纷表示游戏难度很大。其实绝望之塔极致冒险对于阵容搭配有着一定要求，玩家学会搭配阵容后，很容易就可以通关更难的关卡

例如，疯狂的士兵并没有完全加强代号希望副本的buff装备，而LV技能增加的邪恶玉可以很好地考虑到这一点，使玩家的buff技能水平更高，从而造成更高的伤害。同时，这些邪恶玉还可以加强相应水平范围的输出技能，使玩家能够发挥更高的伤害。